фармацевтическая компания Наружное применение лекарственных форм диклофенака – обоснованная стратегия по снижению возможных рисков
Горячев Д.В.
Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП) широко используются в клинической практике. Препараты этой группы заняли прочное место в арсенале для лечения болевых синдромов различного происхождения. Наиболее часто их назначают при терапии заболеваний опорно–двигательного аппарата, сопровождающихся болевым синдромом. Кроме того, традиционные НПВП показаны для купирования приступов мигрени, болей, связанных с воспалительными заболеваниями органов малого таза, и после оперативных вмешательств.
Анальгезирующая активность НПВП при заболеваниях суставов выше, чем у ненаркотических анальгетиков [1].
В то же время их применение связано с достаточно высоким риском развития серьезных побочных эффектов вследствие поражения желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [2]. Летальность при развитии серьезных желудочно–кишечных осложнений, ассоциированных с применением НПВП, достигает 12% в год [3]. Частота развития серьезных осложнений терапии НПВП составляет 4% в пересчете на год применения [4].
Значимый ожидаемый риск применения НПВП заставляет искать возможности его снизить. При длительной терапии, в связи с использованием селективных ингибиторов ЦОГ–2, блокаторов протонной помпы, более чем в 3 раза снизилась частота выявления серьезных побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ [3]. Тем не менее, вопрос безопасности применения НПВП остается серьезной междисциплинарной медицинской проблемой.
Наиболее простой и понятной стратегией, позволяющей практически полностью обойти риски возникновения серьезных осложнений лекарственной терапии НПВП, является их локальное применение. Активное вещество должно реализовывать фармакологический эффект без участия центральных механизмов.
Большинство НПВП, в частности диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, являются классическими примерами препаратов с таким действием. Концентрируясь в патологическом очаге, они ингибируют ЦОГ–1 и ЦОГ–2 и, соответственно, уменьшают продукцию простагландинов, снижая интенсивность воспаления и болевого синдрома. Для реализации этого эффекта нет необходимости в присутствии фармакологически активного вещества в системном кровотоке. Подобным свойством обладают далеко не все лекарственные средства с анальгезирующим действием. Например, опиоиды и парацетамол для реализации терапевтического эффекта должны достигнуть структур ЦНС.
Такое свойство НПВП является основой появления лекарственных форм для наружного применения, однако возникает вопрос о степени проникновения лекарственного средства в измененные воспалением ткани. В этой связи следует отметить несколько существенных моментов. Высокая степень как межиндивидуальной, так и зависящей от внешних условий изменчивости абсорбционных свойств кожи, а также локализации патологического процесса, делает сложным точный прогноз в достижении активными молекулами очага поражения. Основной барьерный слой кожи – stratum corneum – может оказаться в принципе непреодолимым для препарата, или достигнутые концентрации могут быть слишком низкими даже при частом нанесении его больших количеств. Молекулы лекарственного средства для наружного применения, с одной стороны, должны быть водорастворимыми, с другой – обладать липофильными свойствами [5]. Оказывается, что традиционные НПВП (диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, пироксикам) обладают совокупностью свойств, позволяющих в достаточной мере проникать через кожные покровы в мягкие ткани. Создаваемая при этом концентрация в тканях позволяет тормозить воспалительный процесс, снижая интенсивность боли.
В соответствии с недавним Кохрановским системным обзором за 2010 г., посвященным наружному применению НПВП при острых болях, обусловленных заболеваниями опорно–двигательного аппарата, эффективность лекарственных форм НПВП для наружного применения очевидно превосходит эффект плацебо. По обобщенным данным, на 3455 больных снижение интенсивности боли более чем на 50% отмечается у 7 из 10 пациентов, в то время как при использовании плацебо это происходит лишь у 4 из 10 больных.
В отношении ревматических заболеваний, в частности, лечения наиболее часто встречающегося заболевания– остеоартроза коленных суставов, весьма показательна
позиция Европейской противоревматической лиги (EULAR) и Международного научного общества по остеоартрозу (IORS). Пероральные формы НПВП рекомендуется применять только после недостаточной эффективности наружных лекарственных форм НПВП и парацетамола[6].
Данный факт является очевидным признанием научной общественностью определенных преимуществ наружного применения НПВП (например, диклофенак в виде геля – Вольтарен Эмульгель). При этом данные лекарственные формы присутствуют на рынке стран Восточной Европы уже более 25 лет, между тем в США долгое время господствовала настороженность в отношении подтверждений их эффективности. Длительная череда неудач разработчиков препаратов в попытках зарегистрировать лекарственные формы НПВП для наружного применения в США завершилась в октябре 2007 г., когда FDA (Агентство по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США) одобрило применение одного из препаратов диклофенака в лекарственной форме для наружного применения.
Целая серия исследований наружных лекарственных форм НПВП была проведена в медицинских центрах США с целью уточнения вопросов эффективности и безопасности применения данных препаратов. В одном из недавних исследований, проведенных в США, 1% гель диклофенака при сравнении с плацебо у 490 больных остеоартрозом коленного сустава превосходил по обезболивающему эффекту (WOMAC боль, оценка боли при движении) и улучшению функции (WOMAC функция) плацебо на протяжении 3 мес. терапии, при этом различия были отмечены уже на1 нед. [7].
В последующем исследовании 1% геля диклофенака, в котором оценивалась его длительная переносимость(при ежедневном применении препарата 4 раза в день) у 578 больных остеоартрозом коленного сустава, снижение значений подшкал WOMAC более чем на 30% относительно первоначальных сохранялось на протяжении всего года исследования [8].
Наиболее изученным среди НПВП, применяемых в наружных лекарственных формах, может считаться диклофенак (Вольтарен Эмульгель). В доклинических экспериментах по изучению степени проникновения данного препарата через кожу крыс было показано, что скорость его распространения в подкожную клетчатку может значительно колебаться в зависимости от качественного состава вспомогательных компонентов. Так, присутствие в составе гелеобразующего карбопола 940 в спиртовой основе увеличивало скорость прониковения диклофенака приблизительно в 1,5 раза, относительно геля, содержащего только изопропиловую основу, а также повышало к 8 часу количество прошедшего через кожу диклофенака. Присутствие в составе диметилсульфоксида повышает этот показатель в 2 раза [9].
В последние годы количество работ, посвященных увеличению степени биодоступности диклофенака из наружных лекарственных форм, резко возросло.
Активно изучается эффективность пластырей, содержащих в качестве действующего вещества диклофенак и другие НПВП. В этой связи следует сказать, что при увеличении степени биодоступности активного вещества, можно надеяться на более высокую степень его эффективности, но, с другой стороны, в определенной мере теряются основные преимущества этих лекарственных форм – отсутствие значимых концентраций в плазме и связанная с этим высокая степень их безопасности. Таким образом, вопрос фармакокинетики наружных лекарственных форм НПВП становится наиболее важным при теоретическом обосновании их эффективности и безопасности.
Более 10 лет назад А. Assandri с соавт. [10] обнаружили, что концентрация диклофенака в плазме при применении как геля, так и пластыря в 100 раз ниже, чем при приеме пероральных лекарственных форм (15 и 1500 нг/мл соответственно). Позднее М. Muller с соавт. проследили [11] изменения концентрации диклофенака в коже и подкожной клетчатке при нанесении на участок кожи в 100 см2 геля, содержащего 300 мг активного вещества. Концентрация достигала максимума через 1 ч, а через 4 ч снижалась в 4–5 раз.
В последние годы разработки были направлены на увеличение степени проникновения диклофенака через кожные покровы. Оказалось, что наиболее высокими показателями обладают пластыри: создавая более высокий градиент, эта лекарственная форма способна резко увеличить проникновение диклофенака. Однако необходимо помнить об указанном выше риске прироста нежелательных явлений (НЯ) в этом случае.
Весьма показательна современная работа японских исследователей по сравнительному изучению концентрации диклофенака в подкожной клетчатке, мышечной и синовиальной ткани у 14 больных, готовящихся к эндопротезированию коленных суставов [12]. Изучались две лекарственные формы– капсулы, содержащие 37,5 мг диклофенака, и 2 пластинки пластыря (7х10 см), содержащие суммарно 30 мг диклофенака. Оказалось, что концентрация диклофенака в мышечной ткани к 12 ч после применения была существенно(более чем в10 раз) выше при наружном применении (9,29 нг/мл), чем при пероральном приеме (0,66 нг/мл). В синовиальной оболочке наблюдалась обратная картина (5,0 и 15,1 нг/мл соответственно).
В литературе приводятся данные о концентрации, приводящей к 50–процентному ингибированию активности ЦОГ–2 (IC50) в тканях и клеточных культурах(диапазон этой величины – от 1 до 500 нг/мл [13]), т.е. теоретически достигаемые концентрации в тканях должны обладать противовоспалительной активностью. Cредние значения концентраций диклофенака в плазме составили 4,7 и 6,6 нг/мл соответственно. Для гелей и мазей было бы обоснованным предположить более низкую биодоступность диклофенака, однако их многократное нанесение приводит к существенному увеличению его содержания в тканях. Таким образом, представленные данные по клинической эффективности дают основание для рассмотрения вопроса рисков наружного применения препаратов диклофенака.
По результатам мета–анализа 37 рандомизированных исследований R. Taylor с соавт. пришли к выводу, что риск развития НЯ любого типа(в т.ч. системных и местных реакций) при наружном применении диклофенака был несколько выше по сравнению с плацебо или растворителем (ОR=1,11), но ниже, чем риск при аналогичном применении иных НПВП (ОR=0,53) [14].
Различная частота НЯ наблюдалась при использовании разных форм диклофенака, особенно следует отметить меньшее число местных кожных реакций при лечении с помощью пластыря и геля, чем при применении раствора, содержащего ДМСО. Показатель NNH (Number needed to harm1) для местных НЯ при использовании пластырей диклофенака оказался очень высоким – 250, что свидетельствует об очень орошей переносимости; для геля этот показатель был на уровне 125, для раствора – на уровне 10. У более молодых больных, а также при непродолжительном периоде использования, риск развития НЯ оказался ниже.
В исследовании L. Simon c cоавт. [15] cравнивалась частота НЯ при использовании наружного раствора диклофенака, содержащего ДМСО, и диклофенака перорально. Частота НЯ, расценных исследователем, как серьезные, для диклофенака перорально составила 21,3%, для наружного раствора – 7,4%. Различия в частоте встречаемости были обнаружены для болей в животе, диареи, тошноты. Отмена препаратов в связи с НЯ со стороны ЖКТ составила 16 и 6%, соответственно. Для раствора концентрация диклофенака в плазме после нанесения1 мл составляет через сутки в среднем 11,8 нг/мл, а при ежедневном применении на протяжении 7 дней она повышается до 19,4 нг/мл. При приеме таблеток диклофенака в суточной дозе 150 мг максимальные равновесные концентрации могут достигать 2270 нг/мл. Исходя из этого, можно было бы ожидать большую разницу в пользу наружной лекарственной формы в отношении безопасности.
В обзоре E. Argoff [16] представлены результаты оценки эффективности исследования 1% геля диклофенака. Эффективность применения этой лекарственной формы у пожилых больных и у больных до 65 лет существенно не различается. Если у больных до 65 лет улучшение отмечено по всем четырем критериям эффективности: шкалы боли и функции WOMAC, интенсивность боли при движении, общая оценка тяжести заболевания, то у пожилых больных достоверное улучшение не наблюдалось только при общей оценке тяжести заболевания.
Вопрос различий в переносимости наружных НПВП у пожилых больных специально изучен в ряде современных работ. Особый интерес к этой проблеме связан прежде всего с тем, что у больных пожилого возраста наиболее часто можно ожидать развития нежелательных лекарственных взаимодействий от перорально принимаемых НПВП. Прием варфарина, гипотензивных препаратов, низких доз ацетилсалициловой кислоты осуществляется пациентами этой возрастной категории очень часто. Кроме того, прием блокаторов протонной помпы, используемых с целью снижения риска развития серьезных НЯ со стороны ЖКТ при пероральном использовании НПВП, приводит к снижению эффективности клопидогрела и повышает риск возникновения острого инфаркта миокарда [17].
В системном обзоре 2010 г., охватившем 953 научных статьи, посвященных клиническому изучению лекарственных форм для наружного применения, представлены данные по оценке их безопасности у пожилых больных [18]. Отмечены 5 случаев потенциирования эффекта варфарина и 1 случай желудочно-кишечного кровотечения. Частота отмены терапии при наружном применении НПВП в связи с НЯ, по данным исследований, колеблется от 0 до 21%, для плацебо этот диапазон – от 0 до 16%.
Суммарные данные 5 рандомизированных контролированных исследований 1% геля диклофенака со сравнительной оценкой безопасности у больных(остеоартроз коленных суставов – 1426 пациентов, остеоартроз суставов кистей – 783 пациента) моложе 65 лет и пожилых представлены в работе H. Baraf с соавт. [19]. Вне зависимости от возраста больных гель с диклофенаком чаще, чем плацебо приводил к развитию местных НЯ. Различий в частоте возникновения системных НЯ между группами, применявшими гель с диклофенаком, и группами плацебо обнаружено не было, впрочем, как и не было отмечено зависимости частоты развития системных НЯ от возраста. Эти данные, свидетельствующие о высокой степени безопасности 1% геля диклофенака, подтвердились в длительном открытом исследовании, оценившем годовое применение комбинированного геля диклофенака с диметилсульфоксидом [20].
Таким образом, терапия с применением наружных лекарственных форм диклофенака обладает благоприятным отношением ожидаемой пользы к возможному риску применения. При планировании терапии следует учитывать эффективность наружных форм диклофенака для лечения поверхностно расположенных суставов (коленного, локтевого, суставов кистей, стоп и др.), а также мышц. Высокая степень безопасности применения НПВП в лекарственных формах для наружного применения сочетается с достаточной степенью их эффективности при широком круге заболеваний опорно–двигательного аппарата.
Литература.
1. Tannenbaum H., Bombardier C., Davis et al. An Evidence–based approach to prescribing nonsteroidal anti–inflammatory drugs //J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. Р. 140–157.
2. ACR subcommittee on Osteoarthritis Guidelines //Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. Р. 1905–1915.
3. Lanas A. et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice // Am J Gastroenterol. 2009. Vol. 104. Р. 1633–1641.
4. Paulus H. FDA meeting: serious gastrointestinal toxicity of NSAIDs // Arthritis Rheum. 1988. Vol. 31. Р. 1450–1451.
5. Jorge L. et al. Topical analgesics // Journal ofPain Research. 2011. Vol. 4. Р. 11–24.
6. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis. The care and management of osteoarthritis in adults. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 2008 Feb. 22 p. (Clinical guideline; no. 59).
7. Barthel H.R., Haselwood D., Longley S., Gold M.S., Altman R.D. Randomized controlled trial of diclofenac sodium gel in knee osteoarthritis .Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 39(3). Р. 203–212.
8. Peniston J.H., Gold M.S., Alwine L.K. An open–label, long–term safety and tolerability trial of diclofenac sodium 1% gel in patients with knee osteoarthritis // Phys Sportsmed. 2011 Sep. Vol. 39(3). 31–8.
9. Ozguney I.S. et al. Transdermal delivery of diclofenac sodium trough rat skin from various formulations // AAPS Pharm Sci Tech, 2006. Vol. 7. Р. 1–7.
10. Assandri A., Canali S., Giachetti C. Local tolerability and pharmacokinetic profile of a new transdermal delivery system, diclofenac hydroxyethylpyrrolidine plaster // Drugs Exp Clin Res. 1993. Vol. 19(3). Р. 89–95.
11. Muller M., Mascher H., Kikuta C. et al. Diclofenac concentrations in defined tissue layers after topical administration. [In Vitro, Journal Article] // Clin Pharmacol Ther. 1997 Sep. Vol. 62(3). Р. 293–299.
12. Miyatake S., Ichiyama H., Kondo E., et al. Randomized clinical comparisons of diclofenac concentration in the soft tissues and blood plasma between topical and oral applications // Br J Clin Pharmacol. 2009 Jan. Vol.67(1). Р. 125–129.
13. Cryer B., Feldman M. Cyclooxygenase–1 and cyclooxygenase–2 selectivity of widely used nonsteroidal anti–inflammatory drugs // Am J Med. 1998 May. Vol. 104(5). Р. 413–421.
14. Taylor R.S., Fotopoulos G., Maibach H. Safety profile of topical diclofenac: a meta–analysis of blinded, randomized, controlled trials in musculoskeletal conditions // Current Medical Research & Opinion. 2011. Vol. 27, No. 3. Р. 605–622.
15. Simon L.S., Grierson L.M., Naseer Z. et al. Efficacy and safety of topical diclofenac containing dimethyl sulfoxide (DMSO) compared with those of topical placebo, DMSO vehicle and oral diclofenac for knee osteoarthritis// Pain. 2009 Jun. Vol. 143(3). Р. 238–245.
16. Argoff C.E., Gloth F.M. Topical nonsteroidal anti–inflammatory drugs for management of osteoarthritis in long–term care patients // Ther Clin Risk Manag. 2011. Р. 393–399.
17. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome // JAMA. 2009 Mar 4. Vol. 301(9). Р. 937–944.
18. Makris U.E., Kohler M.J., Fraenkel L. Adverse effects of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in older adults with osteoarthritis: a systematic literature review // J Rheumatol. 2010 Jun. Vol. 37(6). Р. 1236–1243.
19. Baraf H.S., Gold M.S., Petruschke R.A. et al. Tolerability of topical diclofenac sodium 1% gel for osteoarthritis in seniors and patients with comorbidities // [Journal Article] Am J Geriatr Pharmacother. 2012 Feb. Vol. 10(1). Р. 47–60.
20. Shainhouse J.Z., Grierson L.M., Naseer Z. A long–term, open–label study to confirm the safety of topical diclofenac solution containing dimethyl sulfoxide in the treatment of the osteoarthritic knee // Am J Ther. 2010 Nov–Dec.Vol. 17(6). Р. 566–576.
Copyright “РМЖ(Русский Медицинский Журнал)”